Stefan Wyszyński 1901. augusztus 3-án született a kelet-lengyelországi, születése idején cári fennhatóság alatt álló Zuzela településen. 1910-ben Stefan elveszítette édesanyját, aki 33 éves korában, egy hónappal utolsó gyermeke születése után hunyt el. A korai árvaság mély nyomot hagyott a későbbi lengyel prímás életében.
Gimnáziumi tanulmányait Varsóban és Łomżában végezte. 1917 és 1920 között a włocławeki líceum tanítványa volt. Az érettségi után, 1920-ban felvételizett a włocławeki Papi Szemináriumba.
1924. augusztus 3-án, huszonharmadik születésnapján szentelték pappá. Első szentmiséjét két nappal később mutatta be Lengyelország nemzeti kegyhelyén, Jasna Górán, a Fekete Madonna kegykápolnájában.
Első papi állomáshelye a włocławeki székesegyház volt, ahol a kápláni teendők mellett a helyi katolikus újság szerkesztését is rábízták. Jó írói érzékkel rendelkezett, későbbi munkásságában is jelentős helyet kap az írott szó általi evangelizálás.
A második világháború idején visszavonult az aktív közéleti tevékenységtől. Miután kiderült, hogy neve felkerült a Gestapo által körözött személyek listájára, 1939 októberében Michał Kozal püspök tanácsára elhagyta Włocławeket. Ettől kezdve különböző katolikus közösségek álnéven bújtatták. Elmélyült tudományos tevékenységet folytatott, írt, előadásokat tartott a katolikus értelmiség képviselői számára. 1944-ben, a varsói felkelés idején Wyszyński a földalatti ellenállás tagjaként a katonai kórház lelkésze volt Laskiban.
1945-ben visszatért Włocławekbe, ahol a papi szeminárium rektora lett. Egy év múlva XII. Piusz kinevezte Lublin püspökévé. A Jasna Góra-i kegyhelyen szentelte püspökké August Hlond bíboros, Lengyelország prímása.
August Hlond bíboros váratlan halála után, 1948-ben Lengyelország prímása lett. Kivételesen nehéz helyzetben vette át a lengyel egyház vezetését. Az állami hatalom egyházellenes politikájával szemben kompromisszumokra törekedett, bár emiatt sokan bírálták. Miután azonban az állami vezetés a papságot és a püspököket is megpróbálta saját irányítása alá vonni, úgy érezte, tovább nem hallgathat. Nyílt tiltakozására válaszul 1953 szeptemberében letartóztatták és internálták.
Fogsága idején fogalmazta meg személyes felajánló imáját, amellyel egészen átadta magát Máriának, valamint a híres nemzeti eskü szövegét, amelyet 1956. augusztus 26-án, a Częstochowai Szűzanya ünnepén olvastak fel ünnepélyesen a Jasna Góra-i kegyhelyen, több mint egymillió hívő jelenlétében.
1956. október 28-án, néhány nappal a magyarországi forradalom kitörése után, a lengyel egyház nagy örömére a prímás visszatért Varsóba. Váratlan szabadon bocsátásának nem titkolt célja volt az országban kialakult társadalmi feszültség oldása.
1957 májusában Wyszyński bíboros ünnepélyesen megnyitotta a lengyel kereszténység millenniumának (1966) előkészületeit. Ez a częstochowai kegykép másolatának országos zarándoklatával egybekötött, a nemzet lelki megújulását célzó kilencéves program lett a „millennium prímásaként” ismert bíboros legjelentősebb műve.
Az 1966-os millenniumi év programjait a lengyel kommunista vezetés minden lehetséges módon igyekezett zavarni és akadályozni. Ennek ellenére a katolikus hívek nagy számmal vettek részt az ünnepélyes szentmiséken és megemlékezéseken.
1978-ban részt vett a Karol Wojtyłát pápává választó konklávén, sőt sokak szerint jelentős szerepe volt a krakkói bíboros megválasztásában. 1979 júniusában még személyesen köszönthette az első alkalommal hazájába látogató II. János Pált. Két évvel később, 1981 februárjában a nyolcvanadik évében járó prímás egészségi állapota rohamosan romlani kezdett. Az orvosok előrehaladott rákos daganatot diagnosztizáltak szervezetében. A lengyel katolikus hívek azonnal imahadjáratot indítottak gyógyulásáért. A II. János Pál ellen 1981. május 13-án elkövetett merénylet mélyen megrendítette a haldokló prímást. Rádióüzenetben fordult a lengyelekhez, amelyben arra kérte őket, hogy ettől kezdve ne érte, csak a pápáért imádkozzanak. A 20. századi lengyel egyház két kiemelkedő alakja utoljára telefonon beszélt egymással, 1981. május 25-én. Három nappal később, május 28-án Stefan Wyszyński bíboros befejezte földi küldetését.
2021. szeptember 12-én avatták boldoggá Varsóban, liturgikus emléknapja május 28.