A Dalmácia és Pannonia határán fekvő ókori Stridon városában született 347 körül keresztény szülők gyermekeként. A korabeli szokások szerint gyermekkorában nem részesült a keresztség szentségében. Szülővárosában kezdte meg tanulmányait. Hamar kitűnt tehetségével, jó felfogóképességével és érdeklődésével, de természetének negatív vonásai, érzékenysége, büszkesége, bántó stílusa is megmutatkoztak már ezekben az években.
Később Rómában grammatikát, retorikát, filozófiát tanult. Nagy hatással voltak rá a klaszszikus latin szerzők, különösen Ciceró. Rendkívüli klasszikus műveltségre tett szert, amely későbbi munkásságát is meghatározta. A tanulás mellett a nagyvárosi élet kínálta világi élvezeteket, szórakozásokat sem vetette meg. A katakombákat járva ugyanakkor megismerte Rómát, a vértanúk városát is. Érzékeny lelke vergődött az egymásnak annyira ellentmondó benyomások között.
366 nagyböjtjében végül katekumen lett, majd húsvétkor megkeresztelkedett. Nem sokkal ezután az újonnan megkereszteltek lelkesedésével elhatározta, hogy szerzetesként a Szentírás tanulmányozásának, az elmélkedésnek és az aszkézisnek szenteli életét. Egy ideig Trierben, majd az itáliai Aquileiában élt. Később visszavonult a keleti sivatagokba, ahol akkoriban a virágzó szerzetesi közösségek éltek. Közben folyamatosan elmélyítette ismereteit. Tanulmányozta a Szentírást, tökéletesítette görög nyelvtudását, sőt megtanult héberül is. A magány, az elmélkedés és az állandó kapcsolat Isten Igéjével egyre érzékenyebbé tették elméjét és szívét is a kereszténység tanítása iránt. Világosan látta a kontrasztot a pogány gondolkodásmód és a krisztusi élet között. Ifjúkori világias szórakozásai emlékét immár fájó teherként viselte.
382-ben visszatért Rómába, ahol Damazusz pápa titkára és tanácsadója lett. A szentéletű pápa, ismerve Jeromos alapos tudását, felkészültségét, valamint a Szentírás szövege és az Egyház iránti elkötelezett hűségét, arra buzdította, hogy készítse el a bibliai szövegek új latin fordítását. A pápa bizalmának és a felelős megbízásoknak köszönhetően Jeromos hamarosan ismertté vált Rómában.
Damazusz pápa halála után Jeromos végül elhagyta Rómát és ismét keletre indult. Először a Szentföldre zarándokolt, majd egy ideig Egyiptomban, a korabeli remeték földjén tartózkodott. 386-ban Betlehemben telepedett le, ahol egy férfi és egy női kolostort, továbbá egy zarándokszállást is létrehozott. Itt töltötte élete hátralévő részét intenzív munkában. Tovább folytatta a szentírási szövegek fordítását és kommentálását, tanított, fogadta a Szentföldre látogató zarándokokat, elszántan harcolt az eretnekségek ellen. Lobbanékony természete élete végéig sok nehézséget jelentett számára és környezete számára is. Gyengeségeinek maga is tudatában volt, időnként írásaiban is leplezetlenül vallott róluk. Vitathatatlan tudása, fáradhatatlan és gyümölcsöző tevékenysége, az Egyház iránti hűsége mellett ez az őszinteség is magyarázza az aszkéta szerzetes máig fennmaradt népszerűségét.
Jeromos legjelentősebb teljesítménye a Szentírás új latin fordításának elkészítése volt. Az ún. Vulgata századokon át a nyugati kereszténység hivatalos szentírásfordításának számított. A bibliai szövegeken kívül Jeromos számos teológiai írást is lefordított. Ugyancsak jelentősek a Szentíráshoz írt magyarázatai, levelei, valamint életrajzai.
Jeromos ugyanakkor azzal is tisztában volt, hogy a Szentírás nem egyszerűen egy irodalmi alkotás, és tanulmányozása sem lehet pusztán tudományos feladat. Minél inkább elmélyedt ő maga a szent szövegek értelmezésében, annál inkább megragadta azok természetfeletti üzenete, annál inkább érezte a belső ösztönzést is, hogy életét az azokban megfogalmazott tanításhoz igazítsa.
A Krisztussal való élő kapcsolat másik forrásáról, az Eucharisztiáról szóló tanítását ugyancsak a Szentírásból igyekezett levezetni. Világosan megfogalmazta többek között Jézus valóságos jelenlétét a szent színek alatt és az átváltoztatás lényegét is. A valóságos jelenlétet Jézus szavaival, mindenekelőtt az utolsó vacsorán elhangzott szavaival igazolta. Az eucharisztikus ünneplést ugyanakkor lakomaként és áldozatként is értelmezte, szoros kapcsolatot látott az utolsó vacsora, valamint Krisztus szenvedése és keresztáldozata között. A szent áldozat bemutatásában határozottan kifejtette a papság szerepét, hangsúlyozva, hogy az eucharisztia ünneplése nem történhet papok nélkül. Ők azok ugyanis, akiknek szavára, a Szentlélek által a kenyér és a bor átváltoznak Krisztus testévé és vérévé. De a hívőktől is megkívánta, hogy Krisztus testét és vérét csak megfelelő előkészület után, tiszta lélekkel vegyék magukhoz.
A Szentírás és az Eucharisztia titkait kutató és magyarázó Jeromos, akit a négy nyugati egyházatya között tisztel az Egyház, 420. szeptember 30-án hunyt el Betlehemben.